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            基因表達譜深度學習,原發灶不明轉移癌診斷的曙光 | 生命探哨

            關鍵詞/原發灶不明轉移癌 RNA-Seq? ? 文/基因慧

            元碼基因董事長&首席科學家田埂老師“有5%的腫瘤在發現的時候已經是多發轉移,現代醫學對不同原發部位腫瘤的治療方案是不同的,不同的藥物在不同的部位產生的效果也不盡相同。因此,了解腫瘤的原發位置對治療至關重要”

            點評專家簡介

            田埂??

            元碼基因董事長&首席科學家

            2012-2015年 清華大學基因組與合成生物學中心主任

            2010-2012年 華大基因華北片區負責人

            2007-2010年 深圳華大基因研究院技術平臺副主管

            中國遺傳協會產業促進委員會副主任委員

            北京市科委高通量測序項目專家

            全國衛生產業企業管理協會副主任委員

            金雞湖人才計劃科技領軍人才

            主持和參與多項國家“863”“973”項目以及“千人基因組計劃”等國際合作項目,以通訊作者和第一作者在Nature等國際頂級期刊發表論文20余篇,擁有國際國內專利20多項

            劃重點1)約5%?的癌癥無法找到原發病灶,被稱為原發灶不明轉移癌(CUP)。2)對于 CUP 患者的治療常采用的廣譜化療藥物,缺乏針對性,預后差。

            3)癌種特有基因表達譜,可識別腫瘤的組織起源。

            4)RNA-seq基因表達譜,識別21種腫瘤53個亞型起源,覆蓋90%的實體瘤。

            一、腫瘤患者的困擾

            眾所周知,在現有癌癥診療體系中,明確原發部位仍是進行標準化治療的基礎,無法找到原發病灶將會大大增加有效臨床治療的難度,但是大約5%的癌癥患者都會發生這種現象,這類癌癥就稱為原發灶不明轉移癌(cancer of unknown primary, CUP)。

            什么是原發灶不明轉移癌?

            它是指組織學確診為轉移癌,但經過詳細病史詢問、體格檢查、血常規、生化檢查、尿常規、大便常規及隱血試驗、胸腹盆CT和免疫組化檢查而未能明確其原發解剖部位的癌癥。

            為什么會產生原發灶不明轉移癌?

            ① 原發灶被自身機體免疫機制識別、攻擊,使原發灶自行消退;

            ② 原發病灶細微,現行的檢查儀器尚不能發現其原發病灶;

            ③ 原發灶位置相對特殊,目前檢查手段尚不能達到其位置;

            ④ 起初原發灶沒有表現出來,而在治療的過程中因藥物、射線或手術切除后原發灶消失;

            ⑤ 患者病程進展較快,還未發現原發灶時患者即死亡。

            目前對于 CUP 患者的治療,通常采用廣譜化療藥物,如紫杉醇聯合鉑類。由于經驗性化療缺乏針對性,化療效果欠佳,預后差,并且副作用較大,患者生存質量明顯下降。一項薈萃研究顯示CUP患者接受化療后中位生存時間為 4.5 個月,一年生存率為 20%,五年生存率僅 4.7%。

            因此,明確腫瘤的原發部位,選擇有針對性的治療方案,對于提高療效,延長患者生存時間具有重要的臨床意義。同時,找出腫瘤原發灶并采取有針對性的治療方案,還有助于緩解患者的心理壓力,改善恐懼、焦慮、抑郁等不良情緒,增強患者對治療的信心。

            二、特有基因表達譜,識別腫瘤組織起源
            目前臨床上常用的CUP臨床診斷方法為組織病理學、免疫組織化學(IHC)、影像學、腫瘤標記物、內鏡等。據報道,即使進行了最全面的常規檢查,仍有大約75 %的患者無法明確原發灶。近年來,隨著分子生物學和生物信息學技術的飛速發展,臨床研究發現,轉移灶腫瘤的基因表達譜與轉移部位組織的基因表達譜存在差異,而與其原發部位組織的基因表達譜更相似,因此提示腫瘤在其發生、發展、轉移的過程中,始終保留其組織起源的基因表達特征。Ma 等通過 RT?PCR 檢測腫瘤組織中 92 個基因的表達水平,并將 92 個基因的表達模式與數據庫中多種癌癥的基因表型進行比對,從而判別腫瘤原發部位,該方法判別原發灶的準確率為已達到 87% ,并且該研究已轉化為名為CancerTYPE ID?的產品,應用于臨床原發灶不明轉移癌的鑒別診斷。

            陳金影等. 原發灶不明轉移癌的臨床診斷[J]. 分子診斷與治療雜志, 2017.

            因此,憑借基因表達譜分子技術較高的原發灶檢出率、靈敏度和特異性,該技術將成為原發灶不明轉移癌鑒別診斷的新手段。

            三、針對腫瘤組織,追本溯源,惠及患者

            因此,針對原發灶不明轉移癌難以診斷原發灶的困境,元碼基因立足于轉移灶腫瘤的基因表達譜與其原發部位組織的基因表達譜相似的研究結果,利用RNA-seq 技術檢測百余個基因,通過分析基因表達譜,識別包括肺癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌在內的21種腫瘤的起源(涵蓋53個亞型,90% 的實體瘤)。

            元碼基因腫瘤組織溯源檢測的適用人群:

            1) 目前原發灶診斷不明或有爭議的患者;

            2) 無法明確病灶是原發性還是轉移性的患者;

            3) 有多種癌癥病史的患者;

            4) 第一輪免疫組化結果不確定;

            5) 臨床病史和組織學診斷不同;

            6) 有不典型的轉移分布的患者;

            7) 患者對治療沒有反應,懷疑診斷結果;

            8) 腫瘤活檢標本有限或很少,無法通過常規病理檢測的患者。

            元碼基因腫瘤組織溯源檢測研發路徑:

            1.?獲取大量腫瘤患者基因表達譜數據?

            利用元碼基因內部臨床數據庫以及公共數據庫,一共獲取覆蓋21個癌種(53個亞型)的7713個患者的腫瘤表達譜數據(涵蓋20,501個基因),以及相應病例信息。主要包括肺腺癌(LUAD)、肝癌(LIHC)、甲狀腺癌(THCA)、結腸腺癌(COAD)、卵巢癌(OV)和乳腺癌(BRCA)等。

            表1 部分癌種原發灶樣本信息

            2.?利用算法進行特征篩選?

            在原發灶數據集上通過隨機森林(Random Forest)、邏輯回歸(Logistic Regression)、支持向量機(SVM)三種不同方法來篩選分類的特征基因集。用腫瘤表達譜數據進行有監督式訓練,選出權重最高的前N個基因作為候選特征列表。分別使用上述候選特征重新訓練數據并進行測試,綜合考量準確性和基因數量,最終篩選出約100個基因的特征集。

            3.?選擇最佳算法?

            以隨機森林、邏輯回歸、支持向量機三種方法采用不同參數在數據集上進行交叉驗證,并測試分類效果,以準確率、敏感性、特異性為標準從中選擇最佳算法。

            4.?最佳算法在數據集上的參數優化?

            使用最佳算法在數據集上重新訓練、測試,并進行參數優化,最佳算法對于21種癌癥的多分類ROC曲線如下圖所示:

            圖1 ROC曲線

            橫軸:假陽性率 (false postive rate FPR) 特異度,劃分實例中所有負例占所有負例的比例;(1-Specificity)

            縱軸:真陽性率 (true postive rate TPR) 靈敏度

            5. 轉移灶數據的預測

            通過以上步驟得到的預測模型會對轉移灶表達譜數據進行原發灶預測,在目前元碼已有的轉移灶數據集上測試,模型預測的精確度與敏感性如下表:

            表2 模型預測轉移灶數據集的精確度與敏感性

            6. 中國人群臨床真實樣本測試

            收集236例經臨床診斷確診發生轉移的中國人群腫瘤樣本,每例樣本均包含原發灶和對應轉移灶樣本,涵蓋肺腺癌、乳腺癌、結直腸癌、宮頸癌、胃癌等多個癌種,并對這些樣本進行RNA-seq,將獲得的數據利用組織溯源預測模型進行測試,結果顯示原發灶預測準確率可達80%左右。

            服務流程:

            元碼基因腫瘤溯源檢測可以幫助原發灶不明轉移癌患者明確原發腫瘤部位,從而有助于臨床醫生制定針對性的治療方案,提高患者生存率和改善生存質量。

            在此之后,元碼將收集更多臨床真實樣本,進行大型、雙盲、多中心驗證試驗,建立一個大樣本量、涵蓋更多種腫瘤類型的基因表達譜數據庫,進一步提高檢測的檢出率和準確度,從而惠及更多的患者,不斷提高患者生存率。元碼基因作為一家專注腫瘤精準醫療的企業,更好的惠及患者是元碼的使命。

            參考資料:

            1)陳金影等. 原發灶不明轉移癌的臨床診斷[J]. 分子診斷與治療雜志, 2017.

            資料來源:元碼基因

            編輯:Nicole

            審核:Mark

            聲明:本文內容整理自合規信息,僅代表作者觀點。本文屬于原創內容,任何人未經許可不得轉載或建立鏡像等其他直接或間接用于商業用途。如果需用于學術,請在顯著位置注明來自基因慧(微信GeneClub-1)。

             

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