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            NIPT應用雙胎與單胎基本一致,8位產前專家點評

            關鍵詞/NIPT 雙胎

            雙胎妊娠率逐年升高,同時相對單胎更常見胎兒異常。適用于單胎的NIPT是否適合雙胎妊娠篩查?2019年6月4日,英國胎兒醫學基金會(FMF)資助的一項研究在婦產科權威醫學期刊Ultrasound Obstet Gynecol上發表,為NIPT應用雙胎篩查提供了證據?;蚧垩?位臨床和產業相關的產前專家解讀如下。

            若您愿意解讀文獻,歡迎投稿至 info@genonet.cn

            劃重點
            1. 針對10+0至14+1周孕齡雙胞胎孕婦,997位孕婦的cfDNA樣本 。
            2. NIPT檢測胎兒21-三體的表現與已報道的單胎孕婦檢測結果接近,優于早孕期聯合篩查與中孕期聯合篩查。由于18 -三體、13-三體病例數較少,尚不能精確評估。
            3. “NIPT可作為雙胎早期染色體非整倍體異常的一線篩查技術”。
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            1.文獻簡介

            圖1:文獻發表頁面,來源:Ultrasound Obstet Gynecol

            (此部分經授權摘錄自王威博士的博客 http://blog.sina.com.cn/s/blog_bcb043950102zh1m.html,在此感謝)

            目? 標

            通過單中心前瞻性研究數據,結合多中心的文獻檢索數據的薈萃分析,從而確認NIPT在雙胎妊娠cfDNA篩查中與單胎篩查結果的一致性。

            方? 法

            前瞻性研究在10+0至14+1周孕齡雙胞胎孕婦中展開,受檢孕婦來自兩個孕婦群體,一部分是兩家診所/醫院的自薦孕婦;另一部分來自英國國家醫療服務體系(NHS)內的一家醫院,孕婦在常規早孕期聯合篩查后選擇進行NIPT檢測。

            文獻檢索數據,是通過MEDLINE、EMBASE、CENTRAL、ClinicalTrials.gov及世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺(ICTRP)等平臺,初選出329篇文獻,并篩選出有臨床驗證且經過同行評議的雙胎妊娠相關研究的7篇論文,連同前瞻性研究數據共8項研究結果一起進行薈萃分析。

            結? 果

            1. 研究第一部分:前瞻性研究結果

            在997名雙胎妊娠孕婦中, NIPT篩查胎兒21-三體、18-三體及13-三體的臨床表現。

            圖2:前瞻性研究結果,來源:Ultrasound Obstet Gynecol,翻譯:王威博士

             

            2.?研究第二部分: 薈萃分析(7篇論文+第一部分研究數據)

            共有7篇論文納入薈萃分析,其中6篇來自我國學者,分別是華大醫學與前香港中文大學的劉子健教授團隊(2013)、中山大學附屬第一醫院的方群教授團隊(2014)、中信湘雅生殖與遺傳??漆t院的盧光琇教授團隊(2016)合作的三項研究;此外還有武漢中南醫院的張元珍教授團隊(2017)、廣東省婦幼保健院的尹愛華教授團隊(2018),盛京醫院的劉彩霞教授團隊(2019)的研究論文。另外一項研究來自法國與比利時學者(2018)(見下圖)。

            圖3:文章引用的7篇文獻數據的總結,來源:Ultrasound Obstet Gynecol

             

            在雙胎妊娠孕婦中,NIPT篩查胎兒21-三體、18-三體及13-三體的臨床表現:

            圖4:薈萃分析結果,來源:Ultrasound Obstet Gynecol

             

            文章還對比了在單胎妊娠孕婦中,NIPT篩查胎兒21-三體、18-三體及13-三體的臨床表現,數據來自該團隊2017年論文[3]:

            圖5:單胎分析數據對比,來源:Ultrasound Obstet Gynecol

             

            結? 論

            通過薈萃分析可以看到,在雙胎妊娠中,NIPT檢測胎兒21-三體的表現與已報道的單胎孕婦結果接近,優于早孕期聯合篩查與中孕期聯合篩查。由于18 -三體、13-三體病例數較少,尚不能精確給出評估結果。

            2.專家解讀

            基因慧特邀8位知名臨床和產業專家對文章進行解讀:(以下排序不分先后)

            • 尹愛華(廣東省婦幼保健院醫學遺傳中心主任)
            • 姚宏(陸軍軍醫大學西南醫院產前診斷中心主任)
            • 蔣宇林(北京協和醫院產科主任助理)
            • 廖世秀(河南省人民醫院醫學遺傳中心主任)
            • 王威(華大智造副總裁)
            • 伍啟熹(優迅醫學CTO)
            • David Cram?(貝瑞基因首席遺傳科學家)
            • 田?。ㄔa基因創始人)
            尹愛華
            廣東省婦幼保健院醫學遺傳中心主任
            1. NIPT在雙胎妊娠孕婦中的性能明顯優于目前結合超聲的生化血清學篩查方法,可作為雙胎早期染色體非整倍體異常的一線篩查技術。
            2. 最好還是按照單絨毛膜雙胎與雙絨毛膜雙胎分別評估檢測性能。
            姚宏
            陸軍軍醫大學西南醫院產前診斷中心主任
            1. 文章針對NIPT對雙胎和單胎的臨床運用性能進行比較,雙胎數據由前瞻性研究數據和文獻檢索數據組成,前者數據相對較少。前瞻性研究數據中有1例真陽性漏檢,這里再次強調了NIPT是一項篩查技術,技術的局限性會導致假陽性和假陰性。
            2.?文章得出的結論是NIPT對于 21三體的檢測性能雙胎與單胎相似。優于早孕期聯合篩查效率及中孕期血清學篩查,18三體和13三體病例數量太少,無法準確評估NIPT檢測的預測性能。
            3.?值得注意的是,文章中檢測失敗率較高(11.1%),從入組樣本基本特征來看,一方面可能與平均孕周小有關(12.1周,10.7-12.9),另一方面,與孕婦體重偏重相關(69.0kg,60.4-82.6)。4.?建議:在早孕期確定雙胎的孕周、絨毛膜性并進行NT測量,要嚴格遵循國衛辦婦幼司【2016】45號文件對于NIPT的規定,把握孕周大小,孕婦體重,年齡,IVF受孕等適應癥的掌握。雙胎目前尚無最佳的非整倍體篩查方案,NIPT無疑是現階段常規妊娠人群雙胎染色體非整倍體篩查的最佳方法,但NIPT用于雙胎篩查仍需更多研究數據,以提高篩查的準確性。
            蔣宇林
            北京協和醫院產科主任助理
            1. 雙胎妊娠約占總體妊娠的2-3%,由于存在包括結構異常在內的許多合并癥和并發癥,所以屬于高危妊娠的范疇。針對單胎妊娠的產前篩查策略應用于雙胎妊娠均有檢出效率下降的問題,這往往與雙卵雙胎的遺傳異質性,IVF-ET妊娠比例較高,母體血液稀釋性程度較高等等有關。同時介入性產前診斷的操作復雜性,穿刺和診斷費用以及流產幾率也較單胎為高。
            2.?國際上雙胎特別是雙絨雙羊妊娠的產前篩查主要選擇早孕期NT篩查或早孕期NT及血清學聯合的篩查,而中孕期血清學篩查由于檢出率過低和假陽性率過高已經不作為雙胎篩查的推薦策略。
            3. 我國早孕期聯合篩查一直沒有得到很好的開展,障礙因素包括孕婦來院孕周過大而錯失篩查時機,超聲NT檢測的規范開展仍有障礙,高危人群后續的絨毛穿刺診斷無法開展等等。所以我國大多數的雙胎妊娠仍然停留在中孕期血清學篩查的低級階段。?
            4. 目前較為廣泛的專家共識包括雙胎妊娠的NIPT失敗率較單胎妊娠偏高,檢出率有一定程度的下降,所以在2016年國家衛生健康委頒布實施的全國NIPT技術規范中將NIPT的雙胎妊娠應用列為“慎用”級別,但NIPT的篩查檢出效果是否仍然優于早孕期聯合篩查,可以成為一線推薦的方案,目前仍然需要更加確鑿的證據。
            5. 英國胎兒醫學基金會K. H. NICOLAIDES教授主持的這一單中心研究結合多中心薈萃分析研究給這一問題提供了較為清晰的證據。文中提到雙胎妊娠的失敗率是單胎妊娠的三倍。該研究得出的結論,NIPT用于雙胎妊娠的21三體、18三體的篩查,總體篩查效率較單胎NIPT篩查為低,但優于早孕期聯合篩查(特別是假陽性率與之相比非常低)。
            6. 總體而言,NIPT檢測應該可以提供給雙胎妊娠包括雙絨雙羊妊娠作為一線篩查的方法,但較單胎而言篩查效率仍會有一定的下降,失敗率會有一定的提升,這是需要在檢測前和孕婦做好咨詢的地方。我國對于早孕期篩查開展還不盡如人意的地方,NIPT篩查方法的提供和推廣,有助于提升雙胎妊娠產前篩查臨床服務的質量。
            廖世秀
            河南省人民醫院醫學遺傳中心主任
            1. 胎兒染色體非整倍體無創產前檢測是利用高通量測序平臺,通過采集孕婦外周血,對血漿中的游離DNA片段(包含胎兒游離DNA)進行測序,結合生物信息分析,計算出胎兒患染色體非倍體的疾病風險。此技術能同時檢測常見的染色體三體綜合征:唐氏綜合征(T21)、愛德華氏綜合征(T18)、帕陶氏綜合征(T13),有效補充了現有的產前篩查、產前診斷體系。但是該技術也有其適用范圍,國衛辦婦幼發[2016]45號《國家衛生計生委辦公廳關于規范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷工作的通知》中將雙胎妊娠,歸類為慎用人群,認為檢測準確性有一定程度下降,檢出效果不明確。
            2. 這篇由英國和西班牙科學家領銜的科研團隊發表的文章為NIPT在雙胎妊娠中的應用提供了支持證據,認為利用cfDNA檢測21三體在雙胎和單胎中結果相似,這使NIPT檢測范圍進一步擴大。
            3. 目前國衛辦婦幼發[2016]45號文以及最近的孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查實驗室技術專家共識中的規定:NIPT陽性檢出率的T21不低于95%,T18不低于85%,T13不低于70%。T21、T18、T13的復合假陽性率不高于 0.5%??梢钥闯?,文章中雙胎樣本的21三體和18三體還是都符合標準的,而13三體的檢出率66.7%則低于標準中的70%。
            4. 因此可以看出,對于21三體而言,孕婦外周血胎兒游離DNA產前檢測在雙胎妊娠孕婦中的性能與在單胎妊娠孕婦中的性能相似,可在臨床咨詢中適當給予建議。而18三體和13三體的樣本數較少,不足以準確評估NIPT檢測的預測性能,有待進一步研究。
            王威
            華大智造副總裁
            1.?資料顯示近年來我國雙胎的發生率顯著上升,與盲目服用促排卵藥物和“全面二孩”的放開有關。一些高齡女性會選擇通過輔助生殖技術來實現生育目的(目前通過輔助生殖技術受孕的人群中,20-30%為雙胎或多胎妊娠),這些因素無疑增加了孕婦與胎兒的醫療風險。
            2.?國際上已普遍將NIPT(無創產前基因檢測)定位為一項針對單胎常見染色體非整倍體的篩查性檢測,對檢測結果為高風險的孕婦,孕婦應進行后續咨詢及相應的產前診斷。對于雙胎也應如此。如NIPT檢測結果為高風險,那么孕婦仍應進行介入性手術采集胎兒物質進行診斷性檢測。此外,其他的臨床信息,特別是超聲影像學檢查有助于對雙胎情況進行判斷。這對于異卵雙胎妊娠,即兩個胎兒遺傳相似性度并不完全相同的雙胎類型,意義可能更大。
            3. 根據2016年衛計委發布的《孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規范》,雙胎及多胎妊娠以及經體外受精—胚胎移植方式受孕的孕婦,都屬于NIPT技術的慎用人群,而非“不適用人群”。因此,不少有條件的產前診斷機構會酌情為這部分孕婦提供NIPT檢測。這項研究對我國產前篩查與診斷領域也具有一定的參考價值??傊?,對于NIPT適用孕婦人群從單胎妊娠擴展到雙胎妊娠,相信通過國際同行的共同努力,臨床研究數據的不斷積累,其成果有望更好的指導臨床實踐的開展,滿足廣大孕婦對產前篩查與診斷分子遺傳新技術服務的需求。
            伍啟熹
            優迅醫學CTO
            1. 近年來隨著輔助生殖技術的普及,雙胎妊娠率逐年升高。雙胎妊娠更常見胎兒異常,對于常見常染色體三體的產前篩查,由于標志物的含量一般高于單胎妊娠,所以假陽性較高,目前并不推薦血清學篩查手段。
            2. 本文通過收集的歐洲人群NIPT數據和其它已發表的數據進行了薈萃分析,全面評估了NIPT在雙胎妊娠中的表現。對于21三體,總的DR和FPR分別是98.2%和0.05% ,18三體的總體DR和FPR分別是88.9%和0.03%,13三體的病例數過少不具備統計意義。本文作者收集數據的17個21三體、10個18三體和2個13三體中,只有1例18三體是單絨毛膜雙胎妊娠,其他所有病例都是雙絨毛膜妊娠,累及1個胎兒。
            3. 以上結果可見,NIPT在雙胎妊娠中的表現雖然還是略差于單胎妊娠,但優于孕早期或中期的影像和生化篩查,說明NIPT在雙胎妊娠中的應用還是可行的。這與我們優迅的經驗相似,但我們也要特別提出雙胎妊娠的技術挑戰,比如同卵雙胎與異卵雙胎的胎兒濃度差異對于結果判讀的影響,雙胎中單胎異?;螂p胎異常對于結果判讀的影響等。
            David Cram
            貝瑞基因首席遺傳科學家
            1.?最近在UOG雜志發表的對雙胎妊娠無創產前檢測(NIPT)的報道,對于希望知道其胎兒是否攜帶常見染色體疾?。ㄈ缣剖暇C合癥)的雙胎妊娠的孕婦來說無疑是個利好消息。
            2. 基于共3774例雙胎妊娠的8項綜合研究的meta分析,結果顯示NIPT對唐氏綜合癥的檢測具有非常高的靈敏度和特異性,其檢測效果與單胎妊娠孕婦相當。該研究還表明,對于雙胎妊娠,NIPT的臨床效用亦遠高于血清學篩查。
            3. 這些數據與目前在貝瑞基因進行的雙胞胎研究一致?;谶@些發現,我們認為NIPT適合作為產前篩查的一線方法,減少高風險雙胎妊娠不必要的羊膜穿刺,幫助臨床醫生更好地管理雙胎妊娠。
            田埂
            元碼基因創始人
            1. NIPT自2008年進入市場以來,經過了幾個階段的階段的發展,首先是21號染色體三體檢測靈敏度得到臨床確認,之后拓展到18和13三體。然后面對的挑戰變成了在一些特殊情況下是否能檢測:雙胞胎就是其中之一,還有比如微缺失微擴增等胎兒可能出現的染色體的問題,如何解決的問題。
            2. 此篇文章所報道的雙胞胎進行nipt檢測的數據,解決了臨床上對雙胞胎進行主要的三體檢測的靈敏度的顧慮,可以說已經基本上達到跟單胎相同的效果,NIPT使用范圍進一步擴大,相信在未來微缺失和微擴增,以及單基因病NIPT檢測等將有更多應用得到臨床認可。
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            參考資料:1. Gil MM, Galeva S, Jani J, et al. Screening for trisomies by cfDNA testing of maternal blood in twin pregnancy: update of The Fetal Medicine Foundation results and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019 Jun;53(6):734-742. doi: 10.1002/uog.20284. Epub 2019 Jun 4.2. http://www.sohu.com/a/192837736_377327《黃荷鳳:人工助孕,一次還是只生一個好!》.3.?Analysis of cell-free DNA inmaternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. UltrasoundObstet Gynecol 2017;?50: 302 – 314.注:嘉賓評論部分僅代表嘉賓個人觀點,僅供研究參考;機構轉載請注明來自“基因慧”。
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            編輯:Nicole
            校對:Damine
            審核:Mark?
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