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            10位專家點評:FDA批準首個全外顯子組臨床基因檢測產品

            來源/互聯網

             

            基因慧獲悉,北京時間2019年11月12日,FDA宣布NantHealth的Omics Core檢測方法獲得510(k)許可。這是首個獲批的基于全外顯子組測序的臨床基因檢測產品,主要是針對腫瘤突變負荷(TMB)?;蚧垩垏鴥戎R床腫瘤和產業專家點評如下,歡迎留言討論。


            10位點評的臨床腫瘤及產業專家
            1)王杰軍CSCO常委、原海軍軍醫大學附屬長征醫院腫瘤科主任2)張緒超CSCO常務理事研究員、廣東省肺癌研究所所長3)孫立英北京三泰云技術公司創始人、前FDA評審組長4)姜艷芳

            國家衛健委臨檢中心專家、吉林大學第一醫院基因診斷中心主任

            5)蔡緒雨

            四川大學華西醫院精準醫學研究中心研究員

            6)李晶

            海軍軍醫大學轉化醫學中心副研究員

            7)周珺

            和瑞基因CEO

            8)田埂

            元碼基因創始人兼董事長

            9)杜蓉

            優迅醫學VP

            10)王凱

            至本醫療創始人兼CEO

            (注:排序不分先后)


            FDA批準的Omics Core 產品
            ·?報告MSK-IMPACT(詳情)中468個與癌癥相關的基因;·?但比MSK檢測相同的等位基因頻率降低了2%,提高了腫瘤治療決策的準確性;·?臨床醫生可通過腫瘤體細胞測序,直接準確地檢測患者腫瘤標本中的突變,并提供經過充分驗證的報告,輔助臨床診療決策;·?整個外顯子組的廣度意味著可以鑒定出更多的基因靶標和突變位點,以支持疫苗開發、新藥開發以及針對以前缺乏藥物治療的靶標進行治療;·?腫瘤突變負荷(TMB)的檢測,是基于整個外顯子組中體細胞非同義外顯子突變的總數以及突變率(mutation rate)。突變率的估算,是將基因編碼區域檢測到的所有體細胞突變、同義和非同義突變進行加和,除以整個外顯子組的預估大小。

            行業專家和企業代表解讀

            FDA近年來的對NGS臨床應用產品審批明顯加快,從大Panel、跨癌種到WES。如何解讀這一具有里程碑意義的臨床測序產品的獲批?

            基因慧特邀國內知名的臨床腫瘤及產業專家點評如下(感謝各位專家參與,以下僅代表嘉賓個人觀點,排序不分先后)。


            王杰軍

            CSCO常委、原海軍軍醫大學附屬長征醫院腫瘤科主任

            這是一件非常有意義的事。這說明經過了臨床上數據驗證后,TMB對腫瘤患者有益,同時提供了臨床WES檢測方法的示范,開了非常好的頭。我也非常希望在中國有更多這樣的產品,在臨床得到應用,能夠讓中國病人得到更好治療。真正實現精準醫療,即正確的病人、正確的藥物和正確的時間,來幫助病人獲得更好的診療結果。

             

            張緒超
            CSCO常務理事、廣東省肺癌研究所所長、中心實驗室主任
            1)看到FDA批準首個基于WES的臨床檢測產品,這是我們一直想做的,也非常愿意產業和我們這樣的大中心合作、推動臨床落地。2)未來的臨床一定會用到WES檢測,它相比Panel可以檢測更廣泛的突變,包括腫瘤腫瘤抗原突變、耐藥性突變以及覆蓋更多的臨床靶點。3)推動WES檢測等產品在中國臨床的落地,核心是建立中國人數據庫。雖然中西方人大部分基因差別不大,但是在低頻突變等方面仍需建立1000例以上、高質量的中國人數據庫。在相關產品研發上,樣本數目要求至少100-200例。4)在國內政策上,作為NMPA審評專家,我非常建議產業能夠和監管方充分溝通,明確要求而不是做完后再申報,要保證高質量的產品技術性能,同時確保對臨床患者有益。

            孫立英
            北京三泰云技術公司創始人、前FDA評審組長、前美國國家癌癥研究所(NCI)項目主任

            1)Omics Core?與MSK-IMPAT基本相同,同時有獨特的特點:·?在同樣的468個腫瘤相關基因編碼外顯子測序,檢測單點突變、小插入和缺失,但MSK只在6357個外顯子測序,而Omics Core?擴展到整個外顯子組測序(19,396個基因);·?比MSK檢測相同的等位基因頻率降低了2%,提高了腫瘤治療決策的準確性;·?通過檢測體細胞同義和非同義突變數目,計算其在整個外顯子組的突變比例,報告為腫瘤突變負擔(TMB)。2)該產品的臨床意義在于:?·?腫瘤突變負擔(TMB)是腫瘤的關鍵生物標志物,與低TMB相比,高TMB的免疫療法的預后更好;·?Omics Core?的TMB是計算19,396個蛋白編碼基因(整個外顯子組)中發生的絕對突變數占其所對應的人類基因組中約3,900萬個堿基對(腫瘤和正常對照組織)中的比例。這種全面的診斷方法比從有限的基因組序列結果外推TMB有更高的準確性;

            ·?大Panel測序擴展到整個外顯子組,將可以鑒定出更多的新表位和新靶點,有利于疫苗開發,新藥開發以及研究針對有靶點但無相應靶藥的腫瘤療法。


            姜艷芳
            國家衛健委臨檢中心專家、吉林大學第一醫院基因診斷中心主任
            ?1)隨著腫瘤免疫治療的研究和應用日漸深入,免疫指標的檢測方法也備受關注,這在一定程度上承認了免疫治療和TMB的研究和應用的成果,也必將提升TMB等指標以及全外顯子測序在免疫診療中的應用價值。
            2)WES為腫瘤的個體化診療提供了新的途徑,是對現有的小Panel和大Panel測序項目的有效補充。目前的大Panel檢測可以檢測幾百個基因和TMB的結果,可以通過和獲批檢測進行比對,在檢測TMB的具體基因和數值的計算方式上進行比較,以評估現有產品與獲批產品的一致性或差異性,為臨床選擇提供依據。3)目前NMPA批準的幾個二代測序產品都是以幾個基因的小Panel試劑,且競爭熱點仍以肺癌、結直腸癌、遺傳性腫瘤等試劑為主,多品牌的產品競爭壓力大。大Panel和全外顯子測序試劑尚未獲得NMPA批準。此次FDA批準全外顯子測序技術,也將加速或影響對我國相關測序試劑的臨床審批等流程及進度。相信在不久的將會有更多更好的全外顯子測序產品出現,在臨床上為腫瘤的精準診療提供支持。

            蔡緒雨
            四川大學華西醫院精準醫學研究中心研究員
            1)隨著測序成本的持續下降和國產化設備的進一步推廣,運用全外顯子測序 (WES) 進行腫瘤檢測將逐漸成為未來的大趨勢。當前各種腫瘤Panel的不斷迭代,增加研發成本,也存在不兼容性和不可比性,給臨床醫師及病人造成困擾。而全外顯子測序相對標準化,可以在一定程度上解決上述問題,并且在TMB和CNV的計算上,比腫瘤大Panel更加穩定。
            2)腫瘤WES檢測的普及將極大的助力免疫治療的科學研究及臨床轉化,為創新型的免疫治療方案提供多維度的基因組信息,包括但不限于全面的新抗原預測信息,HLA-typing,以及其他跟免疫治療相關的胚系多態性等等。
            3)目前國內各大測序公司幾乎都提供腫瘤全外顯子檢測產品,但受限于成本和監管的問題,普及度不高。FDA首次批準以WES方案作為腫瘤基因檢測,希望對該方案在國內的進一步普及能起到積極的示范和推動作用。4)受限于測序成本和有限的測序深度,目前WES檢測只適用于腫瘤占比較高的組織標本,在穿刺樣本和血液樣本上的應用相對還不成熟,因此WES不能直接取代腫瘤大Panel的臨床應用,而是在大Panel的基礎上進一步拓展腫瘤基因檢測的臨床應用。


            李晶
            海軍軍醫大學轉化醫學中心副研究員
            1)數據永遠不嫌多?FDA批準了首款全外顯子基因檢測項目。從某種程度上是一個里程碑式的工作,醫生和患者終于都不必在糾結到底選擇多少基因的Panel,因為這個檢測項目包括了19,396個蛋白編碼基因,覆蓋39Mb的核苷酸序列。所以,你想要的全都有了。同時也可以認為不是里程碑,因為數據多不一定都有效: 我們知道,現在業內公認的藥靶基因應該是按照MSK的468個基因來。那其余的基因如何解讀不知道。NantHealth 公司雖然檢測全外顯子,但提供的最終數據只有一個基于全外顯子的TMB(腫瘤突變負荷)+468個腫瘤體細胞突變。那其余的數據在誰那里?這里值得挖掘。
            2)數據屬于誰?誰來付錢??美國的檢測市場在醫療保險的護航下走向正規及和諧。保險公司是可以覆蓋基因檢測費用的。那國內難道沒有做全外顯子的實力嗎?有。只是這筆費用誰來付?數據屬于誰?這個”剪不斷,理還亂”的問題,需要更深的思考和舉措。3)全外顯子檢測的瓶頸在于ctDNA?相對全外顯子檢測方法的技術層面本身,我更看好的是ctDNA全外顯子檢測,期待有科學家和廠家真正實現它。4)臨檢和科研要分開?

            好多公司會來問我,到底選擇多少個基因做Panel?這需要看不同目的。從科研需求,我想全面,探索未知是我的興趣。但是對于單純的臨檢需求的單位,準確的解讀才是目標。掌握規范的解讀是未來精準醫學醫生的第一步。


            周珺
            和瑞基因CEO
            我個人覺得這次審批體現了FDA對于新技術、新方法的鼓勵和有效監管。其中產品的一個適用方向是針對TMB,這也是傳統小Panel無法獲得的信息,FDA對于呼應臨床的新需求反應非常迅速。
            國內的監管這些年也取得非常大的進展。之前中檢院已經發布了相關大Panel的檢測標準盤。我們相信中國版的基于大Panel的腫瘤基因檢測IVD產品也將很快有好消息。


            田埂元碼基因創始人兼董事長
            1)本次 NantHealth 獲得FDA批復的全外顯子測序檢測(TMB),是第一個真正“組學” (19,396 個蛋白編碼基因,39M大?。用娅@得批準的產品。所謂“組學”是相較之前特定基因和特定突變的單基因和多基因檢測盤(Panel)而言。
            2)Panel檢測相對容易優化技術、制作標準品、設計臨床實驗和安排臨床入組從而相對容易獲批。而“組學”層面的產品,因為無法預計特定位置的突變,難以在現行的審批流程下審批,之前FDA從未批準。此次FDA批復的主要用途也跟之前的Panel產品不同,主要是用來計算TMB。
            3)TMB最早的報道就是使用全外顯子檢測來評估,但是由于全外顯子測序價格太高,后續廠家紛紛推出基于Panel的檢測產品來計算TMB,第一個獲批多基因大Panel的FoundationOne CDx也是利用324個基因來推算TMB,但是這種推算本身就存在代表性的問題,回歸全外顯子組學層面評估,或許是“最合理”的方式。未來也希望全外顯子測序在更多應用方向的功能得到FDA認可。


            杜蓉
            優迅醫學VP
            1)隨著測序成本的逐步下降,FDA批準了Nanthealth公司基于全外顯子組測序技術測量腫瘤組織中TMB的IVD技術,使得更全面的WES檢測逐漸進入臨床應用。
            2)作為免疫治療的一項Biomarker,TMB的檢測應該是應用WGS最為準確,但在臨床檢測中如果應用高深度WGS則成本過高,目前臨床患者仍無法負擔。而太過小的Panel則無法準確代表腫瘤全景突變情況,使得TMB的準確性大打折扣。因此,對于檢測TMB而言,WES無疑是平衡成本和準確性的最優選擇。
            3)有幾個問題仍需關注:

            ?

            ·?WES檢測與五百個基因以上(包含這些基因全外顯子及部分重要內含子區間)的大Panel相比,其TMB的一致性如何,相差是否很明顯?從之前多個大Panel發表數據(如FDA批準的FMI的大Panel)來看,以及我們內部做的檢測來看大Panel計算的TMB和WES之間可以取得高度一致。

            ·?TMB只是腫瘤免疫治療其中一個Biomarker,而逐漸積累的臨床實驗數據也使得臨床開始質疑其療效預測能力。所以腫瘤檢測產品要同時兼顧多項腫瘤藥物療效評估,預后評估及其他研究相關輔助功能。而越是晚期腫瘤,突變形式會變得更為復雜,會出現非常多的基因重排和融合。僅僅增加外顯子區的測序覆蓋區域是無法滿足這樣復雜的分析要求的。

            ·?雖然測序成本的下降是十分明顯的,但在現有中國國情下,如果要平衡保證已知有臨床意義位點的測序深度使得檢出更為可信和患者的經濟承受能力,大Panel還是具有一定的臨床應用優勢。


            王凱
            至本醫療創始人兼CEO
            1)NGS技術最大的優勢體現在高精度的高通量測序,更適合于未知或潛在的臨床生物標記物的檢測識別和探索,這和傳統的PCR等類技術針對個別位點或個別基因檢測已經完全不同。
            2)NGS技術下的產品的審批也和傳統的應該不一樣。如果把NGS新技術產品固定格式化或只把NGS限于非常明確的生物標志物檢測,會極大地抹殺了這一新技術的真正優勢,也落后于日新月異的臨床信息發展和新靶向藥物上市的迫切需求。
            3)基于NGS的特點,未來的趨勢一定是更全面的檢測來為癌癥患者和醫生提供更豐富和準確的信息。


            參考資料:

            1)?https://www.360dx.com/regulatory-news-fda-approvals/fda-clears-nanthealth-tumor-normal-whole-exome-test#.XctkRYgzZPY

            2)?https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpmn/pmn.cfm?ID=K190661


            ?拓展閱讀?

            FDA批準首個多癌種多基因檢測平臺

            MSK的泛癌種液體活檢獲州政府批準

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            ☆?中國遺傳學會生物產業促進委員會委員

            ☆?全國衛生產業企業管理協會精準醫療分會理事

            ☆?參與組織《基因檢測報告標準和規范共識》

            ☆?發布首個基因行業數據庫YourMap和行業報告

            ☆?《臨床生物樣本庫的探索與實踐》編委

            ☆?廣東省精準醫療應用學會政策研究應用分會常委

            ☆?廣東省精準醫療應用學會遺傳病分會常委?

            ☆?組織基因檢測聯盟(籌)及首屆、第二屆會議

            ☆?主辦首屆數字健康私董會

            ☆?主辦首屆粵港澳大灣區生命健康創新論壇

            ☆?第九屆中國深圳創新創業大賽鹽田區決賽評委

            ☆?受邀出席成都精準醫學國際論壇等大會作報告

            ☆?上海交通大學精準醫療EMBA協作單位

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